Предсказание биологической активности молекул. Часть 2. Прокрустово ложе

Вторую число близкой эпопеи о предвестии био активности я жаждал, по сути, предназначить совершенно иным вещам. Все-таки у аудитории возникли вопросцы, и нужно отвечать за рынок.

Вторую число свойской эпопеи о прорицании био активности я желал, по сути, предназначить совершенно остальным вещам. Все же у аудитории взяли вопросцы, и нужно отвечать за рынок.

Под био активностью понимается эффект, производимый веществом в организме. Этот нюанс именуется фармакодинамическим. Противоположный ему нюанс, фармакокинетический, предполагает действие организма на лечущее средство: его всасывание, распределение, метаболизм, выведение. Вся эта тетрада носит заглавие ADME.
Глядело бы, какой энтузиазм может препровождать то, что организм сооружает с лекарством? А вот какой. Фармакокинетика дает прогноз концентрации лекарства в тканевом пространстве организма спустя то либо другое период опосля приема. Это принципиально, потому что от концентрации лекарства в органе-мишени зависит био ответ, тот или иной, напомню, быть может как терапевтическим, так и токсическим.
Концентрация вещества в организме снижается из-за его выделения (с позже и вторыми наименее приятными био субстанциями), так и из-за метаболизма перевоплощения его под деянием ферментов в вторые вещества. Продукты перевоплощения, метаболиты, также могут владеть био активностью, причем не постоянно подходящей.
При вожделении метаболизм тоже можнож разглядывать как проявление био активности вероятность подвергаться действию со сторонки ферментной порядка организма.
Задачка метаболизма обезоружить ксенобиотик (чужеродный для проживания объект). Большая часть низкомолекулярных органических веществ не быть может превращено в обычные отдаления жизнедеятельности (воду, углекислый газ, мочевину и т.д.), потому обезвреживание часто сводится к 2 действиям, протекающим сообразно в 1-ую и 2-ую его фазы. На главном шаге (фаза модификации) молекула видоизменяется эким образом, что в ней возникают определенные многофункциональные группы спиртовая, аминогруппа, карбоксильная, эпоксидный фрагмент и т.п. На втором шаге (фаза конъюгации) средством этих групп происходит связывание первичных метаболитов с остатками, тот или другой превращают всю агрегат в водорастворимую, способную покинуть организм спустя почки. Почаще в итоге навешиваются остатки глюкуроновой, серной кислот, глицина, уксусной кислоты, глутатиона и т.п. Обратите интерес на то, что увеличение гидрофильности эких конъюгатов достигается как повышением числа водородных отношений, так и вероятностью ионизации.
Аудитория задала вопросцы, как можнож предсказать образование тех либо других метаболитов.
Отвечаю. Метаболизм 1-ой фазы протекает в главном в печени (желая и во почти всех иных органах тоже) под деянием окислительно-восстановительных ферментов (оксидоредуктаз) и гидролитических ферментов (гидролаз), крайние расщепляют сложноэфирные и амидные отношения. Беря во внимание, что:
а) окислению подвергаются площади молекулы с завышенной электронной густотой, возрожденью с пониженной;
б) гидролизу подвергаются сложноэфирные и амидные отношения;
в) в итоге 1-ой фазы обязаны получиться метаболиты с отличительными многофункциональными группами, их прорицание сводится к прорицанию реакционной возможности органического соединения по его структурной формуле традиционной задачке для химиков-органиков.
Итак, интерес, смертельный опыт.
Раскрываю 12-ого Машковского на случайной страничке и тыкаю в главное попавшееся соединение. Страничка 123, ацефен. Упс, в статье указаны метаболиты, так неинтересно. Попытка 2. С 284. Суматриптан. Непревзойденно, средство против мигрени. Действуем.

Лицезреем, с правого баста третичную аминогруппу, тот или иной имелось бы хорошо перевоплотить в первичную, способную к конъюгации. С левого баста лицезреем метилсульфонамид. Его нужно деметилировать, снова обнажить первичную аминогруппу (в составе сульфонамидной сортировки). Все это происходит в организме маршрутом окисления метилов в гидроксиметилы с следующим отлетом формильных фрагментов. В центре располагаем индол. Хватить ароматичен, к электрофильной атаке сравнимо устойчив. Вспоминаем, что индол и скатол природные ароматизаторы био отклонений, так что метаболизмом индольной порядка можнож пренебречь (разов она сохраняется в отдалениях).
Сейчас гуглим sumatriptan metabolism и проверяем себя по статье.

Деметилирование левой половины молекулы предсказано добро. С правой сторонкой похуже, желая направление арестовано верное. Легко образованием первичного амина тяжба не кончается, окисление идет наиболее глубоко с образованием индолилуксусной кислоты.
Я правдиво тыкал наугад в Машковского еще пар разов (стр. 396 нитросорбид, метаболиты указаны в статье, стр. 411 феникаберан, но не имелось способности себя проверить, потому что лишь 1 русскоязычная статья по фармакокинетике и та без метаболитов), пока не сообразил, что хватить будет и 1 образца.
Меня спрашивали о том, для чего необходимы программы для предвещанья метаболизма, ежели все и так добро предсказывается без их.
Во-основных, при великом численности соединений в библиотеке анализ останавливается чрезвычайно трудоемким. Во-вторых, программы приносят наиболее полную информацию о подвергающихся изменению участках молекулы. Чтоб в этом убедиться, привожу скрины доступной он-лайн порядка MetaPrint2D (http://www-metaprint2d.ch.cam.ac.uk/metaprint2d), тот или другой вы сможете сопоставить с моими предвещаньями и с плодами опыта, приведенными выше.

Обратите интерес также на формулировку NOR: этот параметр указывает, не с какой вероятностью будет метаболизироваться молекула, а условную возможность модификации того либо другого ее положения, при соглашении, что она происходит.
Для сопоставленья приведу еще свое воссоздание метаболизма феникаберана и результаты предвещанья страниц метаболизма иной доступной он-лайн программы.
Воссоздание.

Гидролиз трудного эфира (Б), окислительное деметилирование третичного амина (А) с вероятным наиболее глубочайшим окислением до карбоновой кислоты (В), потому что бензильное положение активировано к электрофильной атаке. Окисление конденсированного бензофурана с образованием хиноидной структуры (Грам).
Видите ли, я упустил вероятность окисления фенила (в спешке из-за невнимательности, гидроксилирование пара-положения для меня явно), а программа SMARTCyp (http://www.farma.ku.dk/smartcyp/) не согласилась с вероятностью образования хиноидной структуры, желая, вероятнее всего, она легко не заточена под выдачу эких результатов.

Три рисунки вышло, так как выданы предвещанья интегральной нормальной функции и предвещанья по 2 изоформам ферментов, участвующих в метаболизме 1 фазы: CYP 2C, CYP 2D6.
Мыслю, для вас любопытно знать, по каким принципам действуют сходственного рода программы. О один-одинешенек из их, видимо, распространенном, кратко можнож почитать здесь: http://crdd.osdd.net/raghava/metapred/algorithm.php.
А вот и короткая бодрая сводная табличка: http://www.nature.com/nrd/journal/v14/n6/fig_tab/nrd4581_T2.html.
Спасибо за интерес. Продолжение должно.