Предсказание биологической активности молекул. Часть 1. Баланс

Желаю поведать о занимательной объекту, тот или другой ни один раз не освещалась в профильных обществах вида Хабра. Речь пойдет о прорицаньи био активности молекул, и в частности о возможности иметься лекарством и влиять на патологические процессы, протекающие в организме. Предвестие био активности прибывает классической вопросом хим науки, задачка тот или иной как разов и состоит в том, чтоб на основании состава (числа и разновидностей атомов) и структуры (близкого и далекого порядка соединения этих атомов) определять его характеристики. Специфичность характеристики, т.е. связывание с био мишенями, придает вопросу, само собой разумеется, доп сложность. Кстати, эта сложность, потрясающее обилие органических соединений, а также особенная значимость фармацевтических средств для функционирования сообщества привели к развитию компьютерных способов прорицанья био активности хим соединений.
Желаю поведать о увлекательной предмету, тот или другой ни однажды не освещалась в профильных обществах разновидности Хабра. Речь пойдет о прорицании био активности молекул, и в частности о возможности иметься лекарством и влиять на патологические процессы, протекающие в организме. Прорицанье био активности приходит классической неувязкой хим науки, задачка тот или другой как разов и состоит в том, чтоб на основании состава (числа и разновидностей атомов) и структуры (близкого и далекого порядка соединения этих атомов) определять его характеристики. Специфичность характеристики, т.е. связывание с био мишенями, придает вопросу, само собой разумеется, доп сложность. Кстати, эта сложность, потрясающее обилие органических соединений, а также специализированная значимость фармацевтических средств для функционирования сообщества привели к развитию компьютерных способов прорицания био активности хим соединений.

И для этого довольно лишь базисных познаний химии и биологии средней школы.

Поведение фармацевтического вещества в человеческом организме можнож в примерном хронологическом порядке обрисовать совокупой надлежащих действий: всасывание, распределение, связывание с био мишенями, метаболизм (перевоплощение в другие молекулы под деяньем ферментов), выведение.

Как вы разумеете, при пероральном приеме (т.е. приеме сквозь рот, тот или другой приходит более распространенным), в кровь способно всосаться далековато не всякое соединение.

Всасывание это проникновение сквозь клеточную мембрану эпителиальных клеток желудочно-кишечника. С физико-хим точки зрения этот процесс быть может описан как диффузия через интеллигентную липидами полупроницаемую загородку. Для того чтоб она могла протекать с окончательной скоростью, диффундирующая молекула соответственна а) иметься растворимой в образующих клеточную оболочку липидах; б) не иметься чрезвычайно великий, потому что скорость диффузии обратно пропорциональная массе.

До того как перейти к остальным действиям, замечу, что для заслуги подходящей мишени молекулам фармацевтического вещества может пригодиться роль в пары актах диффузии через клеточную мембрану.

Подавляющее большая часть фармацевтических средств разносится по организму с током крови (и лимфы), тот или другой наполовину состоит из воды. Это значит, что кроме возможности растворяться в липидах, лечебное соединение надлежать также владеть и некоторой малой растворимостью в данной нам субстанции.

Представим, что молекула из желудочно-кишечника попала в склонную снутри тела клеточку. Довольно ли этого, чтоб она могла подействовать необходимым образом? Непременно, нет.

Химиотерапия (в пространном смысле, т.е. исцеление с поддержкой хим соединений) делается вероятной лишь в случае избирательного деянья фармацевтического средства, т.е. иногда оно может связаться с подходящими био мишенями. Ежели связывания с подходящими мишенями не произойдет, терапевтический эффект не наступит. Наиболее того, ежели произойдет связывание с негодными мишенями, заместо терапевтического эффекта может наступить (и часто приходит при превышении дозы) токсический.

Для выведения хим вещества из организма также принципиальна его растворимость в воде, так как почти все лекарства покидают наше тело с жидкостью, и масса его молекул, так как почки способны пропускать вещества, чьи молекулы не превосходят определенного масштаба.

Растворимость вещества в воде обусловливается способностью его молекул образовывать водородную касательство за счет донорных атомов, т.е. атомов водорода групп N-H, O-H, и акцепторных, т.е. атомов кислорода и азота. Эким образом, для фармацевтического соединения желанно наличие пары эких донорных и/либо акцепторных атомов. Все-таки для численности донорных и акцепторных атомов есть и верхний граница. Ежели касательство вещества с молекулами воды будет чрезвычайно крепкой (т.е. число образуемых ними водородных касательств будет чрезвычайно крупно), то оно растеряет способность растворяться в липидах и просачиваться через клеточную оболочку, т.е. растеряет способность всасываться в кровь из желудочно-кишечника.

Глодать и иная причина, вызывающая оптимизации числа водородных касательств в фармацевтической молекуле.

Тяжба в том, что водородные взаимоотношения часто участвуют в связывании молекул с био мишенями, и чем главным образом эких касательств, тем прочнее сцепление. С одной сторонки, сверхпрочное сцепление быть может небезопасно, потому что может привести к ненормальной реакции организма из-за долгого эффекта лекарства. С второй сторонки, большущее численность водородных касательств увеличивает возможность того, что молекула будет связываться с негодными мишенями, проявлять густую избирательность и высшую токсичность.

Эмпирическим маршрутом определено, что наивеличайшая возможность иметься лекарством у веществ, молекулы тот или иной держат менее 5 доноров водородной взаимоотношения и менее 10 ее акцепторов.

Выше я черкал, что скорость проникания веществ сквозь био мембраны обусловливается массой их молекул. Безусловной массой молекул в химии оперировать не принято (это несподручно из-за необходимости в этаком случае располагать тяжба с числами со ступенями). Обыкновенно пользуются условной величиной массой молярной, т.е. массой 1-го моля вещества. Верхняя граница молярной массы для веществ, тот или иной с высочайшей вероятностью могут владеть качествами лекарства, проходит на степени 500 граммов за 1 моль либо 500 грам/моль.

Заслуживает увидеть, что молярная масса может косвенно влиять и на избирательность деянья. Чем главным образом масса молекулы, тем главным образом (обычно) ее масштаб, т.е. тем главным образом у нее быть может точек сцепления с желанной и ненужной био мишенями.

Более трудно охарактеризовать способность вещества растворяться в липидах, либо липофильность. Но химики, природно, выдумали, как это можнож сделать и это.

Договорились, что для имитации липидов клеточной оболочки будет применяться октанол-1 первичный жирный спирт обычного строения с 8 атомами углерода. Это вещество не смешивается с водой, так что порядок вода-октантол-1 по внешнему облику чем-то подсказывает порядок вода -подсолнечное масло.

При помещении в этакую порядок вещества и следующем кропотливом и длительном встряхивании оно распределиться меж водой и октанолом-1 в согласовании со свойской липофильностью. Круги несмешивающихся жидкостей можнож поделить, проанализировать и найти отношение концентраций исследуемого вещества в 2-ух фазах. За липофильность зачисляют десятичный логарифм такового дела, тот или другой обозначается logP. Чем выше липофильность, тем главным образом значение lopP и навыворот.

Эмпирическим маршрутом, вновь же, определено, что вещество будет превосходным лекарством при пероральном приеме в том случае, ежели его липофильность не превосходит 5. В случае, ежели вещество владеет чрезвычайно высочайшей липофильностью (logP>>5), то оно не будет перебегать из липидной мембраны в кровь и не будет добираться до био мишеней. Нижняя граница липофильности для фармацевтических средств сочиняет около -0,5.

&Беря во внимание, что все количественные свойства: число доноров и акцепторов водородной взаимоотношения, молярная масса и липофильность делятся на 5, верховодила, тот или иной разрешают предсказать наличие у хим соединения параметров лекарства, водились названы правилами 5, либо правилами Липински по имени мед химика Кристофера Липински, сформулировавшего их в баста 90-ых годов прошедшего века.

Без помощи других оценить соответствие хим соединения правилам 5 можнож с поддержкой сервиса, тот или другой доставляет, к примеру, веб-сайт molinspiration.com ( molinspiration.com/cgi-bin/properties ).

Продолжение должно.